正相高效液相色谱法同时测定瑞舒伐他汀叔丁酯中的对映异构体和非对映异构体

Simultaneous Determination of the Enantiomer and Diastereomers in tert-Butyl RoSUVastatin by Normal Phase High Performance Liquid Chromatography

曲喜龙1,2，李铁健1,2，刘治军1,2，魏瑞霞1,2，张贵民1,2*

摘要：建立了正相高效液相色谱法同时测定瑞舒伐他汀叔丁酯(1) 中的对映异构体(2) 和非对映异构体Ⅰ、Ⅱ (3、4)。采用Daicel CHIRALPAK® AD-H 手性色谱柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，以正己烷∶正丙醇(90 ∶ 10) 为流动相，等度洗脱，紫外检测波长为242 nm，流速为1.0 ml/min，柱温为25 ℃。结果显示，建立的方法专属性良好，1 ～ 4 分别在相应浓度范围内线性关系良好；2、3、4 的平均回收率(n=9) 分别为97.2％、96.5％、97.6％，RSD 分别为4.1％、3.6％、3.1％。建立的方法操作简便、灵敏度高，可用于1 中对映异构体和非对映异构体含量的检测。

关键词：瑞舒伐他汀叔丁酯；正相高效液相色谱法；对映异构体；非对映异构体

以下为文章节选

瑞舒伐他汀钙，化学名为双[(3R,5S,6E)-7-[4-(4- 氟苯基)-6- 异丙基-2-[ 甲基( 甲磺酰基) 氨基]-嘧啶-5- 基]-3,5- 二羟基庚-6- 烯酸] 钙盐，是一种选择性、竞争性的3- 羟基-3- 甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂，可通过抑制内源性胆固醇的合成，发挥降血脂和抗动脉粥样硬化的作用 [1—3]。瑞舒伐他汀钙的合成工艺如图1 所示，瑞舒伐他汀叔丁酯(tert-butyl rosuvastatin，1) 是其关键中间体。化合物1 结构中有2 个手性中心，存在4 种光学异构体，除1 外，还有瑞舒伐他汀叔丁酯对映异构体(2)、非对映异构体Ⅰ (3) 和非对映异构体Ⅱ (4)，1 ～ 4 的化学结构式如图2 所示。为保证后续药物质量，需要开发相关分析方法对其对映异构体和非对映异构体进行控制。

HPLC 法已被用于瑞舒伐他汀钙原料药中异构体和非对映异构体的分析 [4—6]，但关于其合成中间产物异构体的分析尚未见报道。目前，手性固定相HPLC 法已被广泛应用于异构体的检测[7—9]。本研究采用正相高效液相色谱法，使用手性色谱柱对1中的对映异构体和非对映异构体进行分离分析，以期为最终产品质量研究提供参考。

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作者简介：曲喜龙(1980—)，男，工程师，从事药物分析方法开发。

通信作者：张贵民(1969—)，男，研究员，从事新药研究与开发。

E-mail：Lunanzhangguimin@163.com

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